Chỉ định:
Đái tháo đường tuýp 2:
Japiane được chỉ định dùng trong các trường hợp điều trị đái tháo đường tuýp 2 ở người trưởng thành nhằm cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết trong những trường hợp sau:
Đơn trị liệu:
Khi chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp ở những bệnh nhân không phù hợp dùng metformin do không dung nạp.
Điều trị phối hợp:
Phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin khi mà các thuốc này cùng với chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường huyết một cách thích hợp.
Cách dùng, liều dùng:
Cách dùng:
Dùng đường uống.
Có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn, nuốt cả viên với nước. Nếu quên một liều, cần uống ngay khi bệnh nhân nhớ; tuy nhiên, không nên dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.
Liều dùng:
Đái tháo đường tuýp 2:
Liều khởi đầu khuyến cáo là 10 mg empagliflozin 1 lần/ngày trong đơn trị liệu và phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin. Ở những bệnh nhân đã dung nạp empagliflozin liều 10 mg 1 lần/ngày, có eGFR > 60 mL/phút/1,73m2 và cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ hơn, có thể tăng liều lên 25 mg 1 lần/ngày. Liều tối đa mỗi ngày là 25 mg.
Khi sử dụng empagliflozin kết hợp với sulphonylurea hoặc với insulin, có thể cân nhắc sử dụng liều sulphonylurea hoặc insulin thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt:
Bệnh nhân suy thận:
Do cơ chế tác dụng của thuốc, tác dụng của empagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân có eGFR ≥ 60 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl ≥ 60 mL/phút.
Không nên dùng khởi đầu empagliflozin trên bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl ≥ 60 mL/phút. Với bệnh nhân dung nạp empagliflozin có eGFR liên tục rơi vào khoảng dưới 60 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl ≥ 60 mL/phút, nên điều chỉnh hoặc duy trì liều 10 mg mỗi ngày.
Nên dừng empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl dưới 45 mL/phút.
Không nên dùng empagliflozin cho bệnh nhân thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc thận do thuốc được dự đoán là không có tác dụng trên những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan:
Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Nồng độ empagliflozin tăng ở những bệnh nhân suy gan nặng. Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân suy gan nặng còn hạn chế, do đó không khuyến cáo dùng thuốc cho nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhân cao tuổi:
Không cần chỉnh liều theo tuổi. Ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên xem xét đến khả năng tăng nguy cơ giảm thể tích. Kinh nghiệm điều trị trên những bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyến cáo khởi đầu điều trị empagliflozin ở nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhi:
Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin chưa được thiết lập trên trẻ em và thiếu niên. Không có dữ liệu.
Một số lưu ý đặc biệt về xử lý thuốc trước và sau khi sử dụng thuốc:
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.
Chống chỉ định:
Quá mẫn với empagliflozin hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:
Nhiễm toan ceton
Rất hiếm gặp các trường hợp đái tháo đường toan ceton, bao gồm cả trường hợp đe dọa đến tính mạng và tử vong được báo cáo ở bệnh nhân đái tháo đường, được điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT 2, bao gồm empagliflozin.
Trong một vài trường hợp, tình trạng này xuất hiện một cách không điển hình, chỉ với sự tăng trung bình glucose trong máu dưới 14 mmol/L (250 mg/dL). Không biết được liệu đái tháo đường toan ceton có xảy ra nhiều hơn với liều empagliflozin cao hơn hay không.
Phải xem xét đến nguy cơ đái tháo đường toan ceton khi thấy các triệu chứng không điển hình như nôn, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, khát nhiều, khó thở, lẫn lộn, mệt mỏi bất thường hay buồn ngủ. Nếu các triệu chứng trên xuất hiện, phải đánh giá toan ceton cho bệnh nhân ngay lập tức, bất kể mức đường huyết.
Ở bệnh nhân nghi ngờ hoặc được chẩn đoán có đái tháo đường toan ceton, nên ngừng empagliflozin ngay lập tức.
Nên tạm ngừng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để làm các phẫu thuật lớn hoặc bị các căn bệnh nặng cấp tính. Trong cả 2 trường hợp này có thể tiếp tục điều trị với empagliflozin khi tình trạng bệnh nhân ổn định.
Trước khi điều trị với empagliflozin, nên xem xét đến các yếu tố trong bệnh sử của bệnh nhân có thể dẫn tới toan ceton.
Bệnh nhân có thể có nguy cơ bị nhiễm toan ceton cao hơn, bao gồm những bệnh nhân có chức năng dự trữ của tế bào beta thấp (ví dụ bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 với C – peptid thấp hoặc đái tháo đường tiềm ẩn tự miễn ở người lớn (LADA) hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tuỵ), bệnh nhân bị các bệnh dẫn tới phải hạn chế ăn uống hoặc bị mất nước nghiêm trọng, bệnh nhân giảm liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu với insulin do các bệnh cấp tính, phẫu thuật hoặc nghiện rượu. Nên sử dụng thận trọng các thuốc ức chế SGLT 2 ở những bệnh nhân này.
Không khuyến cáo sử dụng lại các thuốc ức chế SGLT 2 ở những bệnh nhân trước đó đã bị đái tháo đường toan ceton trong khi đang dùng thuốc ức chế SGLT 2, trừ khi xác định rõ ràng do nguyên nhân khác và đã giải quyết được nguyên nhân đó.
Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 chưa được thiết lập và không nên điều trị bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 bằng empagliflozin. Dữ liệu hạn chế từ các thử nghiệm lâm sàng gợi ý rằng đái tháo đường toan ceton xảy ra với tần suất thường xuyên ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin dưới dạng thuốc hỗ trợ insulin so với giả dược.
Suy thận
Không nên dùng liều khởi đầu empagliflozin trên bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73m2 hoặc CrCl < 60mL/phút. Liều hàng ngày của empagliflozin duy trì ở mức 10 mg mỗi ngày. Nên ngừng dùng empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 30 mL/phút/1,73m2 hoặc CrCl dưới 30 mL/phút. Đối với chỉ định suy tim, Japiane không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có eGFR liên tục dưới 20 mL/phút/1,73m2.
Không nên dùng empagliflozin cho bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc thận do thuốc được dự đoán là không có tác dụng trên những bệnh nhân này.
Theo dõi chức năng thận
Do cơ chế tác dụng, hiệu quả của empagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận. Vì vậy, khuyến cáo đánh giá chức năng thận trước khi điều trị với empagliflozin như sau:
- Trước khi khởi đầu điều trị với empagliflozin và định kỳ kiểm tra trong quá trình điều trị, tức là tối thiểu kiểm tra hàng năm.
- Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp với bất kỳ thuốc nào có thể có ảnh hưởng xấu đến chức năng thận.
Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích
Dựa vào cơ chế tác dụng của các chất ức chế SGLT 2, dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu đồng thời với điều trị thải đường qua nước tiểu có thể dẫn đến giảm huyết áp vừa phải. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi empagliflozin có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ những bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên.
Trong những trường hợp có thể dẫn đến mất dịch (ví dụ bệnh dạ dày ruột), khuyến cáo kiểm soát chặt chẽ tình trạng thể tích (ví dụ khám sức khoẻ, đo huyết áp, các xét nghiệm cận lâm sàng kể cả hematocrit) và điện giải ở bệnh nhân đang điều trị với empagliflozin. Nên cân nhắc ngưng tạm thời điều trị với empagliflozin cho đến khi hết tình trạng mất dịch.
Bệnh nhân cao tuổi
Tác dụng của empagliflozin lên sự thải trừ glucose qua đường niệu liên quan đến các thuốc lợi niệu thẩm thấu, những thuốc có thể ảnh hưởng đến tình trạng đủ nước trong cơ thể. Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên có thể tăng nguy cơ giảm thể tích. Số lượng bệnh nhân ở nhóm này điều trị với empagliflozin gặp tác dụng phụ cao hơn so với nhóm dùng giả dược.
Nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng
Các trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng bao gồm viêm bể thận và đường tiết niệu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin. Cần cân nhắc ngưng tạm thời empagliflozin ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng.
Viêm mô hoại tử ở cơ quan sinh dục hoặc vùng đáy chậu (hoại thư Fournier)
Các trường hợp viêm mô hoại tử ở cơ quan sinh dục hoặc vùng đáy chậu (còn được gọi là hoại thư Fournier), đã được báo cáo ở bệnh nhân đái tháo đường dùng thuốc ức chế SGLT 2. Đây là một căn bệnh hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng, cần can thiệp phẫu thuật khẩn cấp và điều trị bằng kháng sinh.
Khuyến cáo bệnh nhân điều trị khẩn cấp nếu có xuất hiện đồng thời của các triệu chứng đau nhiều, đau dữ dội, ban đỏ hoặc sưng ở vùng sinh dục hoặc đáy chậu, kèm theo sốt hoặc khó chịu. Lưu ý rằng nhiễm trùng sinh dục niệu hoặc áp-xe đáy chậu có thể xảy ra trước khi xuất hiện đầy đủ hội chứng hoại thư Fournier. Nếu nghi ngờ hoại thư của Fournier, nên ngừng Japiane và điều trị kịp thời (bao gồm kháng sinh và phẫu thuật cắt lọc).
Cắt cụt chi dưới
Sự gia tăng các trường hợp cắt cụt chi dưới (chủ yếu là ngón chân) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng dài hạn với một chất ức chế SGLT 2 khác. Không biết liệu điều này có tạo thành hiệu ứng lớp học hay không. Giống như đối với tất cả các bệnh nhân tiểu đường, điều quan trọng là phải tư vấn cho bệnh nhân về chăm sóc bàn chân phòng ngừa thường xuyên.
Tổn thương gan
Các trường hợp tổn thương gan đã được báo cáo với empagliflozin trong các thử nghiệm lâm sàng. Mối quan hệ nhân quả giữa empagliflozin và tổn thương gan chưa được thiết lập.
Tăng hematocrit
Tăng hematocrit đã được quan sát thấy khi điều trị bằng empagliflozin.
Bệnh thận mãn tính
Đã có kinh nghiệm với empagliflozin để điều trị bệnh tiểu đường ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (eGFR ≥ 30 mL/phút/1,73 m2) cả có và không có albumin niệu. Bệnh nhân bị albumin niệu có thể được hưởng lợi nhiều hơn từ việc điều trị bằng empagliflozin.
Bệnh thâm nhiễm hoặc bệnh cơ tim Takotsubo
Bệnh nhân bị bệnh thâm nhiễm hoặc bệnh cơ tim Takotsubo chưa được nghiên cứu cụ thể. Do đó, hiệu quả ở những bệnh nhân này chưa được thiết lập.
Các xét nghiệm nước tiểu
Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân đang dùng Japiane sẽ xét nghiệm dương tính với glucose trong nước tiểu.
Can thiệp vào xét nghiệm 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm 1,5-AG không được khuyến cáo vì các phép đo 1,5-AG không đáng tin cậy trong việc đánh giá kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT 2. Sử dụng các phương pháp thay thế để theo dõi kiểm soát đường huyết được khuyến khích.
Thuốc có chứa lactose. Không nên dùng thuốc này ở những bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp bất dung nạp galactose, thiếu hụt enzym lapp lactase hoặc hấp thu kém glucose – galactose.
Tương kỵ của thuốc:
Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Thời kỳ có thai:
Không có dữ liệu về việc sử dụng empagliflozin trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu phi lâm sàng cho thấy empagliflozin đi qua nhau thai trong giai đoạn cuối của thai kỳ ở một mức độ rất hạn chế, nhưng không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng Japiane trong thai kỳ trừ khi việc sử dụng là thật sự cần thiết.
Thời kỳ cho con bú:
Không có dữ liệu trên người về bài tiết empagliflozin vào sữa mẹ. Dữ liệu phi lâm sàng trên động vật cho thấy có sự bài tiết của empagliflozin vào sữa. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Khuyến cáo ngừng cho con bú khi điều trị với Japiane.
Khả năng sinh sản:
Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng của Japiane lên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu phi lâm sàng không cho thấy ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp trên khả năng sinh sản.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc:
Japiane ít có ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Nên khuyên bệnh nhân thận trọng để tránh hạ đường huyết trong khi lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt khi sử dụng Japiane phối hợp với sulphonylurea và/hoặc insulin.
Tương tác, tương kỵ của thuốc:
Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác:
Tương tác dược lực học:
Empagliflozin có thể bổ sung tác dụng lợi tiểu của thiazid và các thuốc lợi tiểu có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp.
Insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin như sulphonylurea có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Do đó, khi dùng phối hợp với empagliflozin có thể phải dùng insulin và các thuốc kích thích bài tiết insulin với liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Tương tác dược động học:
Ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc khác đến empagliflozin
Dữ liệu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của empagliflozin ở người là glucuronid hóa bởi uridin 5′-diphosphoglucuronosyltransferase UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 và UGT2B7. Empagliflozin là cơ chất của các chất vận chuyển được con người hấp thu OAT3, OATP1B1 và OATP1B3, nhưng không phải là OAT1 và OCT2. Empagliflozin là chất nền của P-glycoprotein (P-gp) và protein kháng ung thư vú (BCRP).
Sử dụng đồng thời empagliflozin với probenecid, một chất ức chế men UGT và OAT3, làm tăng 26% nồng độ đỉnh của empagliflozin trong huyết tương (Cmax) và AUC tăng 53% diện tích. Những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
Ảnh hưởng của cảm ứng UGT (ví dụ như cảm ứng bởi rifampicin hoặc phenytoin) đối với empagliflozin chưa được nghiên cứu. Điều trị đồng thời với các chất gây cảm ứng enzym UGT đã biết không được khuyến cáo do nguy cơ tiềm ẩn làm giảm hiệu quả. Nếu phải sử dụng đồng thời một chất cảm ứng các enzym UGT này, thì việc theo dõi kiểm soát đường huyết để đánh giá đáp ứng với Japiane là phù hợp.
Một nghiên cứu về tương tác với gemfibrozil, một chất ức chế in vitro các chất vận chuyển OAT3 và OATP1B1/1B3, cho thấy Cmax của empagliflozin tăng 15% và AUC tăng 59% sau khi dùng đồng thời. Những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
Việc ức chế các chất vận chuyển OATP1B1/1B3 bằng cách sử dụng đồng thời với rifampicin làm tăng 75% Cmax và tăng 35% AUC của empagliflozin. Những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
Mức độ tiếp xúc với empagliflozin là tương tự khi sử dụng đồng thời và không sử dụng đồng thời với verapamil, một chất ức chế P-gp, cho thấy rằng sự ức chế P-gp không có bất kỳ ảnh hưởng lâm sàng nào đối với empagliflozin.
Các nghiên cứu về tương tác cho thấy dược động học của empagliflozin không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid và hydroclorothiazid.
Tác dụng của empagliflozin đối với các sản phẩm thuốc khác
Empagliflozin có thể làm tăng bài tiết lithium ở thận và nồng độ lithium trong máu có thể giảm. Nồng độ lithi trong huyết thanh nên được theo dõi thường xuyên hơn sau khi bắt đầu dùng empagliflozin và thay đổi liều lượng. Bệnh nhân cần được theo dõi nồng độ lithium trong huyết thanh.
Dựa trên các nghiên cứu in vitro, empagliflozin không ức chế, bất hoạt hoặc cảm ứng các đồng dạng CYP450. Empagliflozin không ức chế UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 hoặc UGT2B7. Do đó, tương tác thuốc-thuốc liên quan đến các đồng dạng chính của CYP450 và UGT với empagliflozin và cơ chất của các enzym này được sử dụng đồng thời được coi là khó xảy ra.
Empagliflozin không ức chế P-gp ở liều điều trị. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, empagliflozin được coi là không có khả năng gây tương tác với các hoạt chất là cơ chất của P-gp. Sử dụng đồng thời digoxin, một cơ chất của P-gp, với empagliflozin làm tăng 6% AUC và tăng 14% Cmax của digoxin. Những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
Empagliflozin không ức chế các chất vận chuyển hấp thu ở người như OAT3, OATP1B1 và OATP1B3 in vitro ở nồng độ trong huyết tương phù hợp về mặt lâm sàng và do đó, tương tác thuốc-thuốc với cơ chất của các chất vận chuyển hấp thu này được coi là khó xảy ra.
Các nghiên cứu về tương tác được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy empagliflozin không có tác dụng lâm sàng đáng kể đối với dược động học của metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc tránh thai.
Tác dụng không mong muốn:
Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); không thể ước lượng tần suất được liệt kê “Chưa rõ tần suất”.
Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn được báo cáo trong những nghiên cứu đối chứng giả dược
| Hệ thống
cơ quan |
Rất
thường gặp |
Thường gặp | Ít gặp | Hiếm gặp | Rất
hiếm gặp |
| Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng | Nhiễm khuẩn âm đạo, viêm âm hộ-âm đạo, viêm quy đầu và nhiễm khuẩn đường sinh dục khác.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu (bao gồm viêm bể thận và nhiễm khuẩn niệu). |
Viêm mô hoại tử ở cơ quan sinh dục hoặc vùng đáy chậu (hoại thư Fournier) | |||
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Hạ đường huyết (khi dùng với sulphonylurea hoặc insulin) | Khát | Đái tháo đường toan ceton | ||
| Rối loạn tiêu hóa | Táo bón | ||||
| Rối loạn da và mô dưới da | Ngứa (toàn thân)
Phát ban |
Phù mạch/Mề đay | |||
| Rối loạn mạch máu | Giảm thể tích | ||||
| Rối loạn thận và tiết niệu | Đi tiểu nhiều | Tiểu khó | Viêm thận kẽ | ||
| Cận lâm sàng | Lipid huyết thanh tăng | Creatinin máu tăng/ Mức lọc cầu thận giảm
Tăng hematocrit |
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.
Quá liều và cách xử trí:
Quá liều:
Triệu chứng:
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều đơn lên đến 800 mg empagliflozin ở những người tình nguyện khỏe mạnh và liều đa liều hàng ngày lên đến 100 mg empagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 không cho thấy bất kỳ độc tính nào.
Empagliflozin làm tăng bài tiết glucose trong nước tiểu dẫn đến tăng thể tích nước tiểu.
Sự gia tăng thể tích nước tiểu quan sát được không phụ thuộc vào liều dùng và không có ý nghĩa lâm sàng. Không có kinh nghiệm khi dùng liều cao hơn 800 mg ở người.
Xử trí:
Trong các trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Chưa nghiên cứu loại bỏ empagliflozin bằng lọc máu.
Đặc tính dược lực học:
Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường, Thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2).
Mã ATC: A10BK03.
Cơ chế hoạt động: Empagliflozin là một chất ức chế SGLT2 cạnh tranh, chọn lọc, mạnh và thuận nghịch với IC50 là 1,3 nM. Empagliflozin có tính chọn lọc cao hơn 5000 lần trên SGLT1 của người, SGLT1 chịu trách nhiệm cho quá trình hấp thu đường ở ruột. Hơn nữa, tính chọn lọc cao có thể hướng tới các chất vận chuyển đường khác (GLUTs) chịu trách nhiệm cho việc cân bằng đường ở các mô khác nhau.
SGLT 2 có mặt nhiều ở thận trong khi ở các mô khác là không có hoặc rất ít. SGLT2 chịu trách nhiệm như là một chất vận chuyển chiếm ưu thế cho quá trình tái hấp thu đường từ màng lọc cầu thận trở lại tuần hoàn. Ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh nhân có đường huyết cao, một lượng đường lớn hơn được lọc và tái hấp thu.
Empagliflozin cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 theo cơ chế giảm tái hấp thu đường ở thận. Lượng đường được loại bỏ qua thận theo cơ chế đường thải qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ đường và GFR. Thông qua việc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và tăng đường huyết, lượng đường thừa sẽ được bài tiết qua nước tiểu.
Ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, bài tiết đường qua nước tiểu ngay lập tức tăng lên sau khi dùng liều đầu tiên empagliflozin và tiếp tục tăng sau hơn 24 giờ cách liều. Tăng bài tiết đường qua đường niệu được duy trì tại thời điểm cuối tuần thứ 4 của giai đoạn điều trị, trung bình khoảng 78 g/ngày khi dùng 25 mg empagliflozin 1 lần/ngày. Tăng thải trừ đường niệu ngay lập tức làm giảm nồng độ đường trong huyết tương ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Empagliflozin cải thiện nồng độ đường huyết khi đói và sau khi ăn. Cơ chế tác dụng của empagliflozin không phụ thuộc vào chức năng tế bào beta và con đường điều hòa đường huyết của insulin, điều này góp phần làm giảm nguy cơ hạ đường huyết. Cải thiện các chất đánh dấu đại diện cho chức năng tế bào beta đã được ghi nhận bao gồm HOMA – β (Mô hình Đánh giá cân bằng nội môi tế bào β) và tỉ lệ proinsulin/insulin. Thêm vào đó bài tiết đường niệu cũng làm mất calo, liên quan với giảm béo và giảm cân.
Đã quan sát thấy tình trạng tăng đường niệu khi dùng empagliflozin đi kèm với lợi tiểu nhẹ, có thể góp phần làm giảm huyết áp trung bình và ổn định.
Empagliflozin cũng làm giảm tái hấp thu natri và tăng vận chuyển natri đến ống lượn xa. Điều này có thể ảnh hưởng đến một số chức năng sinh lý bao gồm, nhưng không giới hạn ở: Tăng phản hồi ống thận và giảm áp lực trong cầu thận, giảm cả tải trước và tải sau của tim, điều hòa giảm hoạt động giao cảm và giảm căng thẳng thành tâm thất trái được chứng minh bằng giá trị NT-proBNP thấp hơn và tác dụng có lợi đối với việc tái tạo tim, làm đầy áp lực và chức năng tâm trương.
Đặc tính dược động học:
Hấp thu: Dược động học của empagliflozin đã được nghiên cứu rộng rãi ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Sau khi uống, empagliflozin nhanh chóng được hấp thu với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trung bình tmax là 1,5 giờ sau khi dùng thuốc. Sau đó, nồng độ huyết tương giảm theo 2 pha với một pha phân bố nhanh và một pha kết thúc tương đối chậm. AUC huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình là 4740 nmol.giờ/L và Cmax là 687 nmol/L khi dùng empagliflozin liều 25 mg 1 lần/ngày (qd). Nồng độ toàn thân của empagliflozin tăng tỉ lệ với liều. Các thông số dược động học ở liều đơn và ở trạng thái ổn định của empagliflozin là tương tự cho thấy dược động học tuyến tính theo thời gian. Không có khác biệt liên quan lâm sàng giữa dược động học của empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Sử dụng 25 mg empagliflozin sau khi dùng bữa ăn giàu chất béo và nhiều calo dẫn tới nồng độ thuốc thấp hơn một chút; AUC giảm khoảng 16% và Cmax giảm khoảng 37% so với trạng thái đói. Ảnh hưởng của thức ăn trên dược động học empagliflozin đã quan sát thấy được xem là không có liên quan trên lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố: Dựa vào phân tích dược động học theo dân số, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định biểu kiến được ước tính là 73,8 L. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [14C] – empagliflozin ở người tình nguyện khoẻ mạnh, tỉ lệ phân bố trong hồng cầu xấp xỉ 37% và gắn kết protein huyết tương là 86%.
Chuyển hóa: Không có chất chuyển hoá chính nào của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và chất chuyển hoá chủ yếu là 3 chất liên hợp glucuronide (2 – O -, 3 – O -, và 6 – O – glucuronid). Nồng độ trong tuần hoàn của mỗi chất chuyển hoá là ít hơn 10% tổng số các chất liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người là glucuronid hoá bởi các uridin 5’ – diphospho – glucuronosyltransferase UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, và UGT1A9.
Thải trừ: Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, nửa đời thải trừ biểu kiến của empagliflozin ước tính khoảng 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 L/giờ. Biến thiên giữa các cá thể và thặng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống tương ứng là 39,1% và 35,8%. Với liều dùng 1 lần trong ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của empagliflozin đạt được sau khi dùng liều thứ năm.
Cũng giống như nửa đời thải trừ, biến thiên về tích lũy thuốc, biểu hiện bằng AUC, lên đến 22% quan sát thấy khi đạt trạng thái ổn định. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [14C]- empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh, khoảng 96% thuốc liên quan có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân (41%) hoặc nước tiểu (54%).
Phần lớn thuốc có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân là không đổi so với thuốc ban đầu và xấp xỉ một nửa thuốc có hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không đổi so với ban đầu.
Điều kiện bảo quản, hạn dùng, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc:
Điều kiện bảo quản: Nhiệt độ dưới 300C, tránh ẩm và ánh sáng.
Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Tiêu chuẩn chất lượng: TCCS
A1202071001
ENGLISH