Chỉ định:
Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mãn tính: Ở bệnh nhân người lớn có bệnh động mạch vành với nhịp xoang và nhịp tim bình thường ≥ 70 nhịp/phút. Thuốc được chỉ định:
- Ở bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với thuốc chẹn beta.
- Hoặc kết hợp với thuốc chẹn beta ở bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với thuốc chẹn beta.
Điều trị suy tim mạn tính: Ivabradin được chỉ định trong điều trị suy tim mạn tính từ mức độ NYHA II đến IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có nhịp xoang và nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn beta hoặc khi thuốc chẹn beta là chống chỉ định hoặc không dung nạp.
Liều dùng, cách dùng:
Cách dùng: Thuốc uống 2 lần ngày, một viên vào buổi sáng và một viên vào buổi tối trong bữa ăn.
Liều dùng:
Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mãn tính:
Trước khi bắt đầu điều trị và khi đánh giá hiệu quả điều trị, nên kiểm tra nhịp tim theo chu kỳ, ECG, hoặc theo dõi nhịp tim khi vận động trong 24 giờ để xác định nhịp tim bệnh nhân.
Liều khởi đầu khuyến cáo 5 mg x 2 lần/ngày (sử dụng viên Ivagim 5 mg x 2 lần/ngày) ở bệnh nhân dưới 75 tuổi. Sau 3 đến 4 tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và liều ban đầu được dung nạp tốt, nhịp tim bình thường > 70 nhịp/phút, có thể tăng thêm liều tiếp theo 2,5 mg x 2 lần/ngày (nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày) hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Liều duy trì không được vượt quá 7,5 mg x 2 lần/ngày.
Nếu không có sự cải thiện các triệu chứng đau thắt ngực trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị, nên ngừng điều trị bằng ivabradin.
Ngoài ra, nên ngừng điều trị nếu chỉ có đáp ứng hạn chế triệu chứng và khi không giảm nhịp tim liên quan đến lâm sàng trong vòng 3 tháng.
Nếu trong quá trình điều trị mà tình trạng nhịp tim giảm đến dưới 50 nhịp/phút lúc nghỉ xảy ra dai dẳng hoặc bệnh nhân có gặp các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều đến liều thấp nhất là 2,5 mg x 2 lần/ngày (nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày). Sau khi giảm liều, cần theo dõi nhịp tim. Cần ngừng điều trị khi nhịp tim
< 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn tiếp diễn.
Điều trị suy tim mạn tính: Việc điều trị chỉ được bắt đầu trên những bệnh nhân suy tim ổn định. Các bác sỹ điều trị có kinh nghiệm trong việc điều trị suy tim mạn tính.
Liều khởi đầu được khuyến cáo của ivabradin 5 mg x 2 lần/ngày. Sau 2 tuần điều trị, liều dùng có thể tăng lên 7,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ kéo dài trên 60 nhịp/phút hoặc giảm liều 2,5 mg x 2 lần/ngày (nửa viên 5 mg x 2 lần /ngày) nếu nhịp tim lúc nghỉ kéo dài dưới 50 nhịp/phút hoặc có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi, tụt huyết áp. Nếu nhịp tim ở giữa khoảng 50 và 60 nhịp/phút, duy trì liều dùng 5 mg x 2 lần/ngày.
Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim lúc nghỉ giảm liên tục dưới 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, cần giảm liều thấp hơn ở những bệnh nhân đang sử dụng liều 7,5 mg x 2 lần/ngày hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Nếu nhịp tim tăng ổn định trên 60 nhịp/phút lúc nghỉ, ở những bệnh nhân đang sử dụng liều 2,5 mg x 2 lần/ngày (nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày) hoặc 5 mg x 2 lần/ngày có thể được chỉnh tới liều cao hơn.
Phải ngừng điều trị trong trường hợp nhịp tim duy trì dưới mức 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tiếp diễn.
Đối tượng đặc biệt:
Người cao tuổi: Ở các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc sử dụng liều thấp 2,5 mg x 2 lần/ngày (nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.
Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận và có độ thanh thải creatinin trên 15 ml/phút. Chưa có dữ liệu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút. Do đó sử dụng thận trọng ở bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Thận trọng sử dụng ivabradin cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Chống chỉ định sử dụng ivabradin cho bệnh nhân suy gan nặng, do chưa có nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân này và dự kiến làm tăng mạnh độ phơi nhiễm ở hệ thống.
Trẻ em: Mức độ hiệu quả và an toàn của ivabradin trong điều trị suy tim mạn tính ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.
Một số lưu ý đặc biệt về xử lý thuốc trước và sau khi sử dụng thuốc:
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.
Chống chỉ định:
Quá mẫn với ivabradin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Nhịp tim lúc nghỉ dưới 70 nhịp/phút trước khi điều trị.
Sốc tim.
Nhồi máu cơ tim cấp.
Hạ huyết áp nghiêm trọng (< 90/50 mmHg).
Suy gan nặng.
Rối loạn chức năng nút xoang.
Block xoang nhĩ.
Suy tim cấp hoặc không ổn định.
Phụ thuộc máy tạo nhịp tim (nhịp tim phụ thuộc hoàn toàn vào máy tạo nhịp).
Đau thắt ngực không ổn định.
Block nhĩ thất độ 3.
Phối hợp với thuốc ức chế mạnh cytochrom P450 3A4 như các thuốc kháng nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), thuốc kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodon.
Kết hợp với verapamil hoặc diltiazem là những chất ức chế CYP3A4 vừa phải có đặc tính làm giảm nhịp tim.
Phụ nữ mang thai, cho con bú và có khả năng có thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.
Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:
Cảnh báo đặc biệt:
Không có lợi ích về kết quả lâm sàng ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính có triệu chứng.
Thuốc chứa ivabradin được chỉ định cho điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định. Thuốc không có lợi ích trong điều trị các bệnh tim mạch khác như nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mạch.
Đo nhịp tim: Nhịp tim có thể dao động đáng kể theo thời gian, nên kiểm tra đo nhịp tim theo chu kỳ, ECG hoặc theo dõi nhịp tim khi vận động trong 24 giờ để xác định nhịp tim bệnh nhân lúc nghỉ ngơi trước khi bắt đầu điều trị bằng ivabradin và khi cân nhắc sử dụng liều. Điều này cũng áp dụng cho bệnh nhân có nhịp tim thấp, đặc biệt khi nhịp tim giảm dưới 50 nhịp/phút hoặc sau khi giảm liều.
Rối loạn nhịp tim: Ivabradin không hiệu lực trong điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn nhịp tim và có thể mất hiệu lực khi có rối loạn nhịp tim nhanh (ví dụ nhịp tim nhanh thất hoặc trên thất). Vì vậy không khuyến cáo dùng ivabradin cho bệnh nhân rung nhĩ hoặc có những rối loạn nhịp tim khác gây ra mà có tương tác với chức năng của nút xoang.
Cần theo dõi thường xuyên về lâm sàng bệnh nhân dùng ivabradin xem có xảy ra rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), kể cả đo điện tâm đồ khi có chỉ định của lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng, đánh trống ngực, mạch bất thường).
Nguy cơ tiến triển rung nhĩ có thể cao hơn ở bệnh nhân suy tim mãn tính được điều trị với ivabradin. Rung nhĩ phổ biến hơn ở bệnh nhân sử dụng đồng thời amiodaron hoặc thuốc chống loạn nhịp mạnh nhóm I.
Bệnh nhân suy tim mạn tính có khiếm khuyết về dẫn truyền tâm thất (block nhánh trái, block nhánh phải) và rối loạn đồng bộ tâm thất nên được theo dõi chặt chẽ.
Bệnh nhân block nhĩ thất độ 2: Không nên dùng ivabradin.
Sử dụng cho bệnh nhân có nhịp tim chậm: Không được khởi đầu điều trị bằng ivabradin cho bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ dưới 70 nhịp/phút.
Nếu trong quá trình điều trị mà nhịp tim lúc nghỉ luôn dưới 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, thì phải giảm liều. Ngưng điều trị nếu nhịp tim dưới 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của chậm nhịp tim vẫn tồn tại dai dẳng.
Phối hợp với thuốc chẹn kênh calci: Không được phối hợp ivabradin cùng thuốc giảm nhịp tim như chẹn kênh calci, verapamil và diltiazem. Chưa có dữ liệu về độ an toàn khi phối hợp ivabradin với các nitrat và với các chất chẹn calci nhóm dihydropyridin như amlopidin. Chưa xác định được ivabradin có tăng hiệu lực khi phối hợp với thuốc chẹn calci nhóm dihydropyridin.
Suy tim mạn tính: Bệnh nhân suy tim phải được kiểm soát thỏa đáng trước khi cân nhắc điều trị với ivabradin. Ivabradin nên được sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân suy tim NYHA độ IV do còn thiếu dữ liệu về hiệu lực lâm sàng và độ an toàn.
Đột quỵ: Không khuyến cáo sử dụng ivabradin ngay sau khi đột quỵ vì chưa đủ dữ liệu cho những trường hợp này.
Chức năng thị giác: Ivabradin có ảnh hưởng đến chức năng võng mạc. Cho đến nay, chưa có bằng chứng về tác hại của ivabradin trên võng mạc, hiện chưa rõ những ảnh hưởng của ivabradin điều trị kéo dài trên một năm đối với chức năng võng mạc. Cần cân nhắc sử dụng thuốc khi gặp bất kỳ bệnh nào liên quan tới chức năng thị giác. Cũng thận trọng với bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.
Thận trọng khi dùng thuốc:
Bệnh nhân hạ huyết áp: Thiếu dữ liệu ở bệnh nhân hạ huyết áp ở mức độ nhẹ và trung bình, do đó cần dùng thận trọng ivabradin cho những đối tượng này. Chống chỉ định ivabradin cho bệnh nhân tụt huyết áp nghiêm trọng (huyết áp < 90/50 mmHg).
Rung nhĩ – loạn nhịp tim: Chưa có bằng chứng về nguy cơ chậm nhịp tim (quá mức) khi quay trở lại nhịp xoang nếu bắt đầu khử rung tim cho bệnh nhân dùng ivabradin. Tuy nhiên khi chưa đủ dữ liệu, nên cân nhắc tiến hành khử rung 24 giờ sau khi dùng liều ivabradin cuối cùng.
Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT: Nên tránh sử dụng ivabradin ở các bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc được điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT. Nếu phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi nhịp tim/điện tâm đồ của bệnh nhân. Giảm nhịp tim, do ivabradin, có thể làm trầm trọng thêm sự kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến loạn nhịp nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.
Bệnh nhân tăng huyết áp cần phải thay đổi điều trị về huyết áp: Trong thử nghiệm SHIFT, nhiều bệnh nhân có cơn tăng huyết áp khi điều trị với ivabradin hơn (7,1%) khi so sánh với bệnh nhân điều trị với giả dược (6,1%). Những giai đoạn này chủ yếu xảy ra thoáng qua trong thời gian ngắn ngay sau khi thay đổi điều trị huyết áp và không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của ivabradin. Khi thay đổi điều trị trên bệnh nhân suy tim mạn tính, nên theo dõi huyết áp trong khoảng thời gian thích hợp.
Thận trọng nếu sử dụng đồng thời ivabradin với thuốc lợi tiểu làm giảm kali vì việc thiếu kali có thể gây tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Phụ nữ có khả năng có thai: Cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị.
Thời kỳ có thai: Không có dữ liệu hoặc còn hạn chế trong việc sử dụng ivabradin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản, gây nhiễm độc thai nhi và quái thai. Những nguy cơ này trên người chưa được biết đến. Do đó, ivabradin chống chỉ định trong thời gian mang thai.
Thời kỳ cho con bú: Các nghiên cứu trên động vật cho thấy ivabradin được bài tiết qua sữa mẹ. Do đó, ivabradin chống chỉ định trong thời gian cho con bú. Phụ nữ cần điều trị nên dừng cho con bú.
Khả năng sinh sản: Các nghiên cứu trên chuột cho thấy không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc:
Một nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm đánh giá ảnh hưởng của ivabradin trên khả năng lái xe cho thấy không có thay đổi nào được ghi nhận. Tuy nhiên, các trường hợp ảnh hưởng đến khả năng lái xe do hiện tượng nhìn đôi đã được báo cáo trong khi lưu hành. Ivabradin có thể tạm thời gây ra hiện tượng mắt chói sáng. Khả năng xuất hiện hiện tượng mắt chói sáng nên được tính đến trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sáng thay đổi đột ngột, đặc biệt lái xe vào ban đêm.
Ivabradin không ảnh hưởng lên khả năng vận hành máy móc.
Tương tác, tương kỵ của thuốc:
Tương tác dược lực học:
Không được sử dụng đồng thời: Các thuốc kéo dài khoảng QT.
Thuốc tim mạch kéo dài khoảng QT (quinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).
Các thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT (pimozid, ziprasidon sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin cisaprid, erythromycin dùng đường tĩnh mạch).
Sử dụng đồng thời các thuốc tim mạch và thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT với ivabradin nên tránh vì sự kéo dài khoảng QT có thể trầm trọng hơn do giảm nhịp tim. Nếu sự phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim.
Yêu cầu thận trọng sử dụng đồng thời: Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazid và thuốc lợi tiểu quai). Hạ kali máu có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do ivabradin có thể gây chậm nhịp tim, kết quả của sự phối hợp hạ kali máu và giảm nhịp tim là một yếu tố nền khởi phát rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt ở các bệnh nhân có hội chứng kéo dài QT bẩm sinh hay do dùng thuốc.
Tương tác dược động học:
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
Ivabradin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nó là một chất ức chế rất yếu của cytochrom này. Ivabradin được chứng minh không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4 khác (các chất ức chế nhẹ, trung bình). Các chất ức chế và các chất gây cảm ứng CYP3A4 tương tác với ivabradin, ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và dược động học một cách đáng kể trên lâm sàng.
Các nghiên cứu về tương tác thuốc – thuốc cho thấy các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradin trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng làm giảm nồng độ. Tăng nồng độ của ivabradin trong huyết tương có thể liên quan đến nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.
Chống chỉ định sử dụng đồng thời: Phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), thuốc kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin đường uống josamycin, telithromycin), các chất ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir) và nefazodon. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazol (200 mg một lần mỗi ngày) và josamycin (1 g hai lần mỗi ngày) làm tăng nồng độ ivabradin trong huyết tương lên 7 đến 8 lần.
Không nên sử dụng đồng thời: Các chất ức chế trung bình CYP3A4. Các nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đã chứng minh sự phối hợp ivabradin với các thuốc làm giảm nhịp tim diltiazem hoặc verapamil dẫn đến kết quả làm tăng nồng độ ivabradin (tăng 2 đến 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC)) và làm giảm nhịp tim thêm 5 nhịp/phút.
Yêu cầu thận trọng sử dụng đồng thời:
Các chất ức chế trung bình CYP3A4: Sử dụng đồng thời ivabradin với các chất ức chế trung bình CYP3A4 khác (fluconazol) có thể được cân nhắc liều khởi đầu 2,5 mg x 2 lần/ngày và nếu nhịp tim lúc nghỉ trên 70 nhịp/phút, theo dõi nhịp tim.
Nước ép bưởi chùm: Nồng độ ivabradin tăng 2 lần sử dụng cùng với nước ép bưởi chùm. Do đó nên tránh sử dụng nước ép bưởi chùm trong quá trình điều trị với ivabradin.
Các chất gây cảm ứng CYP3A4: Các chất gây cảm ứng CYP3A4 (rifampicin, barbiturat, phenytoin, Hypericum perforatum [St John’s Wort]) có thể làm giảm nồng độ và mức độ hoạt động của ivabradin. Việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể phải điều chỉnh liều của ivabradin. Sử dụng đồng thời ivabradin 10 mg x 2 lần /ngày với St John’s Wort đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của ivabradin giảm một nửa. Sử dụng St John’s Wort nên được hạn chế trong khi điều trị với ivabradin.
Những phối hợp khác: Các nghiên cứu đặc hiệu trên tương tác thuốc – thuốc đã chứng minh không có ảnh hưởng đáng kể nào trên lâm sàng của các thuốc sau trên dược động học và dược lực học của ivabradin: Các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, các chất ức chế HMG CoA reductase (simvastatin), các thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin (amlodipin, lacidipin), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào của ivabradin trên dược động học của simvastatin, amlodipin, lacidipin, dược động học, dược lực học của digoxin, warfarin và dược lực học của aspirin.
Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III quan trọng những thuốc sau thường xuyên phối hợp với ivabradin mà không có bằng chứng liên quan đến các vấn đề về an toàn: Các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin II, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc đối kháng aldosteron, nitrat tác dụng nhanh và tác dụng kéo dài, các thuốc ức chế HMG CoA reductase fibrat, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đái tháo đường uống, aspirin và các thuốc chống kết tập tiểu cầu.
Trẻ em: Các nghiên cứu về tương tác thuốc cho đến nay chỉ được tiến hành ở người trưởng thành.
Tương kỵ của thuốc:
Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
Tác dụng không mong muốn:
Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); không thể ước lượng tần suất được liệt kê “Chưa rõ tần suất”.
Tác dụng bất lợi phổ biến nhất với ivabradin, hiện tượng mắt chói sáng và chậm nhịp tim, phụ thuộc liều và liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc.
| Cơ quan và hệ thống | Tần suất | Tác dụng không mong muốn |
| Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết | Ít gặp | Tăng bạch cầu ái toan |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Ít gặp | Tăng acid uric máu |
| Rối loạn hệ thần kinh | Thường gặp | Đau đầu, thường trong tháng đầu điều trị |
| Chóng mặt, có thể liên quan đến chậm nhịp tim | ||
| Ít gặp | Ngất, có thể liên quan đến chậm nhịp tim | |
| Rối loạn mắt | Rất thường gặp | Hiện tượng mắt chói sáng |
| Thường gặp | Nhìn mờ | |
| Ít gặp | Nhìn đôi, suy giảm thị giác | |
| Rối loạn tai và mê đạo | Ít gặp | Chóng mặt |
| Rối loạn tim | Thường gặp | Rối loạn nhịp tim, ngoại tâm thu thất, rung tâm nhĩ |
| Block nhĩ thất độ 1 (kéo dài khoảng PQ trên ECG) | ||
| Ít gặp | Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất | |
| Rất hiếm gặp | Block nhĩ thất độ 2, block nhĩ thất độ 3 | |
| Rối loạn chức năng nút xoang | ||
| Rối loạn mạch máu | Thường gặp | Huyết áp không được kiểm soát |
| Ít gặp | Hạ huyết áp, có thể liên quan đến chậm nhịp tim | |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Ít gặp | Khó thở |
| Rối loạn tiêu hóa | Ít gặp | Buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, đau bụng |
| Rối loạn da và mô dưới da | Ít gặp | Phù mạch, phát ban |
| Hiếm gặp | Viêm da, ban đỏ, nổi mày đay | |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết | Ít gặp | Chuột rút |
| Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | Ít gặp | Suy nhược, mệt mỏi, có thể liên quan đến chậm nhịp tim |
| Hiếm gặp | Cảm giác bất ổn, có thể liên quan đến chậm nhịp tim | |
| Xét nghiệm | Ít gặp | Tăng creatinin máu, kéo dài khoảng QT trên ECG |
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Cần ngưng dùng thuốc khi có các phản ứng bất lợi.
Điều chỉnh liều dùng theo từng người bệnh dựa trên đáp ứng lâm sàng tới liều tối thiểu có hiệu lực để giảm thiểu các tác dụng phụ khác. Cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc.
Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Quá liều và xử trí:
Quá liều: Quá liều có thể dẫn đến chậm nhịp tim nghiêm trọng và kéo dài.
Xử trí: Nhịp tim chậm nghiêm trọng nên được điều trị triệu chứng tại một cơ sở chuyên khoa. Trong trường hợp nhịp tim chậm mà dung nạp huyết động học kém, có thể điều trị triệu chứng bằng thuốc kích thích beta đường tĩnh mạch như isoprenalin. Đặt máy tạo nhịp tạm thời nếu cần.
Đặc tính dược lực học:
Nhóm dược lý: Thuốc chống đau thắt ngực.
Mã ATC: C01EB17.
Cơ chế tác dụng:
Ivabradin là chất làm giảm chuyên biệt nhịp tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If, của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim.
Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng Ih võng mạc mà rất giống với dòng If ở tim. Dòng Ih này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.
Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: Thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradin ức chế một phần dòng Ih làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng (phosphanes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị giác.
Dược lực học:
Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin ở người là giảm nhịp tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích sự giảm nhịp tim với liều tới 20 mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút.
Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 nhịp mỗi phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng khi tim hoạt động và giảm nhu cầu oxygen cho cơ tim.
Ivabradin không có ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất:
- Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradin không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc không làm biến đổi đoạn QT trên điện tâm đồ.
- Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân suất tống máu của thất trái giữa 30% và 45%), ivabradin không có ảnh hưởng có hại nào trên phân suất tống máu của thất trái.
Đặc tính dược động học:
Trong điều kiện sinh lý, ivabradin được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10 mg/ml). Ivabradin là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học được chứng minh in vivo. Chất chuyển hoá N-desmethyled của ivabradin được xác định là chất có hoạt tính chủ yếu trên người.
Hấp thu và sinh khả dụng: Ivabradin hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40% do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan. Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ làm tăng phơi nhiễm thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm làm giảm thay đổi trong cá thể về độ phơi nhiễm thuốc.
Phân bố:
Ivabradin gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5 mg, ngày 2 lần) là 22 nanogam/ml (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 nanogam/ml ở trạng thái ổn định (CV = 38%).
Chuyển hóa:
Ivabradin được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột bởi sự oxy hóa thông qua cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N-desmethyled (S18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất ivabradin ban đầu. Ivabradin có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy không có khả năng làm thay đổi chuyển hoá hoặc nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.
Thải trừ:
Ivabradin đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70 – 75% diện tích dưới đường cong) trong huyết tương và thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh thải toàn bộ là khoảng 400 ml/phút và độ thanh thải qua thận khoảng 70 ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.
Tuyến tính/không tuyến tính: Động học của ivabradin là tuyến tính với liều uống 0,5 – 24 mg.
Đối tượng đặc biệt:
Người cao tuổi: Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.
Suy thận: Ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15 – 60 ml/phút) tới dược động học của ivabradin là tối thiểu, do liên quan đến sự thải trừ qua thận ít (khoảng 20%) so với sự tổng thải trừ của cả ivabradin và chất chuyển hóa chính S18982.
Suy gan: Với bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child – Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradin và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Dữ liệu không đủ để đưa ra kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu cho bệnh nhân suy gan nặng.
Liên quan giữa dược động học/dược lực học:
Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy nhịp tim giảm gần như là tuyến tính khi tăng nồng độ ivabradin và S18982 trong huyết tương cho tới liều 15 – 20 mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradin trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên. Mức độ phơi nhiễm cao với ivabradin có thể xảy ra khi phối hợp ivabradin với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể gây ra giảm nhịp tim quá mức, trong khi nguy cơ này sẽ giảm đi khi phối hợp ivabradin với chất ức chế vừa phải CYP3A4.
Liên quan giữa dược động học/dược lực học của ivabradin ở bệnh nhi suy tim mạn tính từ 6 tháng đến dưới 18 tuổi tương tự như ở người lớn.
Điều kiện bảo quản, hạn dùng, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc:
Điều kiện bảo quản: Để ở nhiệt độ dưới 300C, tránh ẩm và ánh sáng.
Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Tiêu chuẩn chất lượng: TCCS.
A1202061501
ENGLISH